Mathematical Modeling to Investigate Antiarrhythmic Drug Side Effects: Rate-Dependence Role in Ionic Currents and Action Potentials Shape in the O’Hara Model

Sudden cardiac death due to ventricular arrhythmia is one of the leading causes of mortality in the world. In the last decades, it has proven that anti-arrhythmic drugs, which prolong the refractory period by means of prolongation of the cardiac action potential duration (APD), play a good role in preventing of relevant human arrhythmias. However, it has long been observed that the “class III antiarrhythmic effect” diminish at faster heart rates and that this phenomenon represent a big weakness, since it is the precise situation when arrhythmias are most prone to occur. It is well known that mathematical modeling is a useful tool for investigating cardiac cell behavior. In the last 60 years, a multitude of cardiac models has been created; from the pioneering work of Hodgkin and Huxley (1952), who first described the ionic currents of the squid giant axon quantitatively, mathematical modeling has made great strides. The O’Hara model, that I employed in this research work, is one of the modern computational models of ventricular myocyte, a new generation began in 1991 with ventricular cell model by Noble et al. Successful of these models is that you can generate novel predictions, suggest experiments and provide a quantitative understanding of underlying mechanism. Obviously, the drawback is that they remain simple models, they don’t represent the real system. The overall goal of this research is to give an additional tool, through mathematical modeling, to understand the behavior of the main ionic currents involved during the action potential (AP), especially underlining the differences between slower and faster heart rates. In particular to evaluate the rate-dependence role on the action potential duration, to implement a new method for interpreting ionic currents behavior after a perturbation effect and to verify the validity of the work proposed by Antonio Zaza using an injected current as a perturbing effect.

Un approccio filosofico ai modelli matematici del cuore

La tesi tratta di come Noble giunse alla formulazione del modello matematico del cuore, a partire da quello degli impulsi nervosi ideato da Hodgkin e Huxley e di come in seguito arrivò a perfezionarlo grazie ad una sempre maggiore adesione alla biologia dei sistemi integrati, al punto che esso venne poi utilizzato per creare il primo "Cuore Virtuale". Si pone inoltre una particolare attenzione al modo in cui il pensiero di Noble cambiò nel corso dei suoi studi, così da permettergli la formulazione di spiegazioni corrette, relative ai fenomeni osservati.

Valutazione della cardiotossicità in pazienti oncologici mediante tecniche ecocardiografiche

L'elaborato si inserisce in un progetto sviluppato presso l'Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (I.R.S.T.) di Meldola che riguarda la valutazione di parametri cardiologici che possano risultare indici predittivi di uno scompenso cardiaco in pazienti affetti da linfoma. Tutti i soggetti considerati nel progetto sono stati sottoposti a trattamenti chemioterapici facenti uso di antracicline e la cui funzionalità cardiaca è stata controllata periodicamente tramite ecografia bidimensionale e volumetrica, utilizzando il sistema VividE9 della GE Healthcare. L'obiettivo dell'analisi è quello di ricercare se oltre alla frazione di eiezione esistono parametri più predittivi di una eventuale cardiotossicità come gli strain, calcolati attraverso l'ausilio della tecnica ecografica.